10 Kasım 1938 tarihinde Mustafa Kemal Atatürk'ün ölümü üzerine, 11 Kasım 1938 tarihinde olağanüstü toplanan TBMM tarafından oy birliğiyle cumhurbaşkanlığına seçildi. 26 Aralık 1938 tarihinde toplanan CHP I. Olağanüstü Kurultayı'nda partinin "değişmez genel başkanı" seçildi ve kendine "Millî Şef" unvanı verildi.

30 Aralık 1925 tarihli 701 sayılı yasa ve 16 Mart 1926 tarihli 3322 sayılı kararname ile 50, 100, 500 ve 1.000 liralık banknotların ön yüzlerinde cumhurbaşkanının resminin bulunması kararı alınmıştı. Buna dayanarak, para ve pulların üzerindeki Atatürk resimleri kaldırılıp yerine İsmet İnönü'nün portreleri kullanıldı.

8 Martta yapılacak "taarruz planı" doğrultusunda 2 nci ve 3 ncü Orduların sevk ve Cumhurbaşkanı seçilmesinden hemen sonra başlayan II. Dünya Savaşı döneminde, ülkeyi savaştan uzak tutmaya çalıştı. Savaş yıllarındaki ekonomik ve toplumsal sıkıntılar ise dönemin unutulmayan mirası olarak kaldı. Varlık Vergisi uygulaması hayata geçirildi. Yine bu dönemde Hasan Âli Yücel'in öncülüğündeki Köy Enstitüleri kuruldu.[20][21] Bu enstitüler yıllar sonra kapatılana kadar 20.000 öğrenci köy öğretmeni olarak eğitildi. Ayrıca cumhurbaşkanlığı döneminde müziğe özel yeteneği olan küçük yaştaki çocukların bu konuda iyi bir eğitim almasını sağlamak için çıkardığı Harika Çocuklar Yasası ile İdil Biret ve Suna Kan gibi sanatçıların yetişmesinde önemli rolü olmuştur.

I. Dünya Savaşı'nın hemen ardından, gerek uluslararası siyasetteki gelişmeler, gerekse ülke içindeki yeni oluşumlar rejimin genel niteliğinde önemli değişiklikleri gündeme getirdi. Savaşın galiplerinden olan Sovyetler Birliği'nin lideri Josef Stalin'in Türkiye'den Kars, Ardahan, Artvin ve Sarıkamış'ı istemesi,[23] Türkiye'yi, savaşın diğer galipleri ABD ve Birleşik Krallık ile daha yakın ilişkilere mecbur etti. Askeri ve ekonomik destek vermeye hazır olduğunu belirten ABD, Truman Doktrini ile öngördüğü yardımın karşılığında Türkiye'de serbest seçimlere dayanan demokrasi düzeninin yerleştirilmesini istedi.

1945 yılında kurulan Millî Kalkınma Partisi'nden sonra 1946 yılında kurulan Demokrat Parti (DP) ile çetin bir seçim yarışına girdi. 1946 yılında yapılan ilk çok partili seçimde "açık oy, gizli tasnif" metodu kullanıldı ve CHP bu seçimlerde iktidarını devam ettirdi. Ancak seçimlerde kullanılan sistem yüzünden seçimlerin bir şekilde şaibeli olduğu iddia edilmektedir.[kaynak belirtilmeli] İnönü'nün cumhurbaşkanlığında CHP'nin tek başına iktidarda bulunduğu 1938-1950 döneminde Türkiye ekonomisi ortalama yıllık %1.8 oranında büyüdü. Bununla birlikte Türkiye'nin GSMH'si dünya toplamının binde 6.52'sinden binde 6.43'üne düştü.